ensartinib，代号是X-396，也是ALK融合突变阳性非小细胞肺癌的靶向药物，关于这个药物的信息并不是很多，最近也是刚刚发布了人体内的I/II期临床试验结果，未经ALK靶向治疗的患者可以达到80%的有效率，无进展生存时间为26.2个月，而且表现出良好的脑转移灶控制能力。

下面癌度与大家一起来看看这一项研究，ALK靶向治疗大家族，又有了一股新力量。

背景知识，温故知新

先简单说一下背景知识，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而肺腺癌属于非小细胞肺癌的一种亚型，主要的基因突变是EGFR和ALK。

ALK基因与其它基因往往发生融合，融合基因驱动了肿瘤的发生，所以一般基因检测需要检测出ALK发生了融合突变才可以使用靶向药物，如果是一个无意义的点突变是不能用药的。

ALK的靶向药物有很多，包含克唑替尼，艾乐替尼、色瑞替尼、劳拉替尼等等。

克唑替尼目前用于一线治疗，但是往往患者很快就耐药了，耐药的原因包含ALK基因激酶结构域的改编、ALK融合基因的扩增、EGFR等旁路信号通路的激活等等。

由于克唑替尼治疗的患者往往表现出脑转移，因此后续ALK的靶向药物往往集中在对ALK激酶结构域的结合，以及对脑部病灶的控制，也就是入脑能力。

体外细胞学实验中，抑制ALK阳性肺癌细胞系的生长能力方面，X-396是克唑替尼的10倍。对于导致克唑替尼耐药的L1196M和C1156Y突变，X-396也表现出较强的抑制活性。

X-396的体外实验数据

在体外实验中，X-396可以强效地抑制ALK的多种突变体。多数情况下的IC50数值小于4nM（IC50数值越低，说明对那个突变的抑制活性越好）。

ALK融合基因野生型，F1174，C1156Y，L1196M，S1206R和T1151突变体对X-396的抑制活性非常好，IC50数值小于0.4nM。而G1202R的IC50数值是3.8nM，比上面几种突变体高出10倍。说明对G1202R的抑制能力弱一点。

除去ALK之外，X-396还可以有效抑制TPM3-TRKA，TRKC和GOPC-ROS1，IC50数值小于1nM。需要较高浓度才可以抑制的是EphA2，EphA1，EphB1和c-MET，IC50数值在1-10nM。

其实可以看出X-396的能力还是很多的，尤其是大家比较熟悉的ROS1和MET，不过需要注意的是ROS-1需要看看融合伴侣基因是什么，如果不是GOPC与ROS1融合，X-396是否还可以抑制就不知道了。

另外癌度也提醒大家一定要注意做基因检测明确耐药位点，再使用药物，如果是血液样本可以尝试癌度商城的单分子环化建库测序技术，以万分之三的灵敏度可以有效测出ALK的耐药突变位点。

X-396首次人体试验数据

该临床试验在美国进行，13个入组单位招募了97名患者。

剂量爬坡组包含37名患者，每日服用一次X-396，剂量从25毫克至250毫克不等；

剂量扩展组包含60名患者，只入组ALK阳性的非小细胞肺癌，每日使用225毫克的X-396。

之前接受过其它ALK抑制剂治疗且出现脑转移的病人也接受入组。60%的病人之前接受两次以上的治疗，36%的病人有脑转移，其中部分脑转移病人接受过伽马刀或全脑放射治疗。仅有一名脑膜转移病人，且因为不良反应而停药，无法进行相应的疗效评估。

60名可评估的ALK阳性突变的患者，平均无进展生存时间（PFS）是9.2个月，36名达到了部分缓解（肿瘤病灶缩小30%以上），治疗应答率为60%。13名患者在经过2个疗程治疗后达到了病情稳定，也就是说X-396对于ALK阳性的患者，将产生部分缓解和病情稳定的患者汇总起来的数据达到了81.7%，这个也就是疾病控制率。

对于病情获得部分缓解或完全缓解的病人，从确定了缓解状态到病情再次发生进展这段时间称之为持续缓解时间，即DOR，60名ALK阳性患者的DOR为12.8个月。

15名ALK阳性的患者从未接受靶向药物治疗，平均无进展生存期达到了26.2个月，平均持续缓解时间DOR为24.4个月，使用X-396后有12个患者肿瘤病灶显著缩小，部分缓解率达到80%。

还有一名患者病情稳定，总的病情控制率达到了86.7%。

剩下的2名ALK患者是病情进展，他们虽然FISH检测ALK是阳性突变，但是使用二代基因测序结果ALK却是阴性的。这也部分反映出ALK检测的困难之处，虽然很多时候FISH是金标准，但它也不是100%的准确。

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