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肺癌从病理上可以分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌，NSCLC占所有肺癌的85%左右，小细胞癌占15%左右。肺癌是全世界致死率最高的癌症，不属于罕见疾病，但EGFR阳性的非小细胞肺癌属于罕见的突变，大概占所有NSCLC患者的13%左右，KRAS突变是所有非小细胞肺癌突变类型中占比最大的一种类型，但至今无有效的靶向治疗药物。理论上可通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制KARS突变型肿瘤的生长，所以目前开发的MEK抑制剂AZD6244进行了相关的研究，在二期临床获得成功以后，又开展了三期临床试验SELECT-1，可惜遭遇滑铁卢，结果前不久发表在JAMA上。与非小细胞肺癌原发性突变相关的基因及分布情况见图1。 

EGFR基因的激活突变主要发生在外显子18-21中，EGFR基因突变分为3类，其中大部分对EGFR治疗敏感的突变主要为I类和II类。I类突变主要是外显子19的缺失突变，主要包括亮氨酸747至谷氨酸749氨基酸残基的缺失，占所有EGFR突变的40%。II类突变为单个核苷酸的替代突变所导致的氨基酸的改变。这类突变主要发生在外显子21的密码子858，精氨酸取代了亮氨酸(L858R)。L858R突变大约占所有EGFR突变的45%。其他的II类突变包括甘氨酸G719转变为丝氨酸、丙氨酸或者半胱氨酸，大约占所有EGFR突变的4%。III类突变为外显子20结构内的碱基的复制或/和插入，这类突变占EGFR突变的5%。多种其他的激活突变出现频率非常低，例如外显子20中的V765A和783A<1%。通常说的常见突变一般是外显子19的缺失突变和L858R突变。 

有趣的是，针对KRAS和BRAF基因突变，EGFR突变具有典型的排他性，也就是说同时两种或多种突变的可能性极低。

图一.与非小细胞肺癌原发性突变相关的基因及突变情况

阿法替尼介绍

阿法替尼(商品名GIOTRIF®)是第二代EGFR-TKI，临床前研究表明，相对于吉非替尼和厄洛替尼，阿法替尼对存在T790M突变的NSCLC细胞系具有很好的抑制作用(激酶的EC50为9-10nM，细胞活性EC50为92-225nM，详细的数据对比情况见表格1；对HER2的活性同样明显高于吉非替尼和厄洛替尼；但后期进行的所有相关临床研究均表明，阿法替尼对T790M突变的NSCLC的治疗作用非常有限，其设计的初衷是对抗一代EGFR-TKI产生的获得性耐药，设计的目标最终没有实现，而阿法替尼毒性高于一代，在日常临床实践中的真正价值曾长期备受争议。好在后期勃林格殷格翰通过不懈的努力，通过对阿法替尼的后续研究逐渐逆转局面，这一次笔者抛开药物经济学、上市时间等评价因素，仅从临床价值的角度来阐述选择阿法替尼的十大理由。

表格1.阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼的无细胞活性和细胞活性对比

选择阿法替尼的十大理由

理由1：对于一线治疗NSCLC，相比于标准疗法，即基于铂剂的双药化疗，阿法替尼明显增加了PFS

数据：来之于LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两个大型研究。LUX-Lung 3中，入组患者均为常见突变，阿法替尼组及顺铂/培美曲塞组中位PFS分别为13.6和6.9 (HR=0.47；95% CI，0.34–0.65；P＜0.001)，在ITT人群中死亡或肿瘤进展的相对危险减少42%(HR＝0.58，p＜0.001)。在LUX-Lung 6中，相对于吉西他滨/顺铂，阿法替尼组死亡或肿瘤进展的相对风险降低72% (HR=0.28；P＜0.0001)，两个试验的生存曲线如下。

理由2：一线治疗del19(外显子19)患者，相比于化疗标准疗法，阿法替尼靶向治疗表现出显著的OS获益。

源于LUX-Lung 3数据：Del19患者死亡的相对风险降低46% (HR = 0.54；P = 0.0015)，阿法替尼与培美曲塞/顺铂的中位OS分别为33.3和21.1 个月(HR = 0.54；95%CI，0.36–0.79；P = 0.0015)，生存曲线如下。

源于LUX-Lung 6数据：Del19患者死亡的相对风险降低36% (HR = 0.64；P = 0.023)阿法替尼组和吉西他滨/顺铂组的中位OS分别为31.4和18.4个月(HR = 0.64；95%CI，0.44–0.94；P = 0.023)生存曲线如下。

理由3：来自于Solca F等人的研究，阿法替尼对所有络氨酸激酶ErbB的成员均有抑制作用，包括EGFR、HER2和ErbB4，对ErbB3有间接抑制作用。阿法替尼不仅可以强有力的阻断EGFR突变，而且作用时间更长。

理由4：二线用于既往化疗过的鳞状非小细胞肺癌患中，与厄洛替尼相比，阿法替尼(GIOTRIF®)的OS具有更明显的优势，生存质量和PFS明显改善。鳞状细胞癌(SCC)是第二主要的亚型，约占所有肺癌的30%，仅次于第一大亚型“腺癌”(40%)。鳞状细胞癌在靶向治疗方面缺少有效的治疗方案，NCCN指南推荐一线治疗为含铂双药(卡铂或者顺铂)化疗，与顺铂/培美曲塞相比，顺铂/吉西他滨对鳞状细胞癌患者有更显著的疗效。目前，EGFR-TKI之中只有阿法替尼被批准用于鳞状细胞癌患者的治疗，肺癌是全球致死率最高的癌症，美国和中国患者群体数量很大，发病率也很高，我国每年新发肺癌病例73.3万，未来应该有很大的市场。生存曲线如下：

理由5：LUX-Lung 2, 3 & 6临床数据均表明阿法替尼对罕见的EGFR突变有效，可以用于一代和三代无法应对的突变类型。阿法替尼对未知突变的治疗作用数据见下表。

理由6：应用于EGFR+患者的一线治疗，相比于化疗标准疗法，阿法替尼明显改善生存质量和症状。症状改善情况如下图。从结果可以看到，和化疗比较，超过50%的患者经过阿法替尼治疗以后，呼吸困难、咳嗽、疼痛这些症状均得到明显的改善。

这里有几个名词需要特殊解释一下，QOL=生活质量；癌症患者生活质量(quality of life, QOL)测定量EORTC QLQ C30(以下简称QLQ C30)是欧洲癌症研究治疗组织开发的癌症患者QOL测定量表体系中的核心量表；TTD=从随机化开始到第一次低于基线评分10分的时间。

理由7：LUX-Lung 3, 6 & 7临床试验数据均表明：阿法替尼最常见的不良反应均有有效的方法控制，三个临床试验的数据显示“因副作用需要停止治疗的比例分别为8%、6.3%、6.3%”。双药化疗为12% 。阿法替尼通过剂量调整以后，降低副作用的同时，不会影响疗效。这项研究意义非常重大，让医学界重新开始审视阿法替尼。曲线见下图。

给药方式如下图：由于阿法替尼除了推荐剂量的规格之外，还有低规格可供剂量调整，增加了剂量减低策略。

理由8：LUX-Lung 7试验表明：和吉非替尼相比，阿法替尼组的PFS、ORR和TTF均明显延长。阿法替尼组两年的PFS率是吉非替尼的二倍(18% VS 8%)。ORR方面，阿法替尼70% VS 吉非替尼56%。所有的亚组均观察到获益。和一代EGFR-TKI一线治疗的临床疗效对比取得了成功，LUX-Lung 7是全球首个头对头比较第二代不可逆并全面阻断全部EGFR家族的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)阿法替尼与第一代可逆性EGFR-TKI吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验，由张力教授在第六届欧洲肺癌大会上宣布该积极结果。

理由9：LUX-Lung3 & 6数据表明，对表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性伴脑转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，相对于化疗，阿法替尼明显改善PFS，LUX-Lung 3：15.2个月 阿法替尼[95% CI: 7.7–29.0]  VS  5.7个月 化疗 [95% CI: 2.6–8.2]； LUX-Lung 6：15.2个月阿法替尼 [95% CI: 3.8–23.7]  VS  7.3个月化疗 [95% CI: 3.7–10.9])，生存曲线如下。

理由10：T790M耐药突变的发生率和第一代TKIs相似。

参考文献：

[1]Helmout MA，et al. comprehensive review of the preclinical efficacy profile of the ErbB family blocker afatinib incancer.2014; 387 (6): 505–521.

[2]Chien-YL,et al. The efficacy of 40 mg versus dosede-escalation to less than 40 mg of afatinib (Giotrif) as the first-linetherapy for patients with primary lung adenocarcinoma harboring favorable epidermal growth factor mutations .2017 ; 8(57): 97602–97612.

[3]Park K, Tan EH, et al. Afatinib versus gefitinibas first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-celllung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial.Lancet Oncol. 2016;17:577–89.

[4]Hirsh V. Next-generation covalent irreversible kinase inhibitors in NSCLC: focus on afatinib. BioDrugs. 2015;29:167–83.

[5]Jänne PA, van den Heuvel MM, Barlesi F et al:Selumetinib Plus Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. The SELECT-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(18):1844-1853.doi:10.1001/jama.2017.3438